寻找下一个新药研发热点?不如创造下一个热点

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【编者按】无论是在资本、科研环境、技术人员等各方面,单个企业尤其是初创企业很难支撑。只有在有效控制成本的前提下,通过有效的技术组合、企业间的广泛合作,尤其是临床前研发企业和临床开发企业的合作,进行规模化的靶点验证,才能实现全球新药物研发的快速推进。

本文发于沈月雷,作者为沈月雷;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。

所谓“寻找下一个新药研发热点”,其实就是投资人眼里的“寻找下一个新药投资热点”。

过去几年,国家发布的一系列有利于新药研发的政策,让有志于做新药的创业者兴奋不已。可是,由于国内企业在靶点选择上的相对集中,最后变成了企业间的比拼融资、拼速度和拼临床方案。而刚刚结束的“4+7带量采购”中标结果,更是让众多走在“创新药”路上的企业倍感压力,Me too /Me better策略似乎走到了尽头。也就是短短的3年时间,中国的新药创业者们就完成了从仿制到me too /me better,再到靶点创新的心路历程转变。“靶点创新”才真正是国际上新药研发的共识,相信也是今后国内创新药物研发的真正方向,虽然来得有点儿快。

靶点创新的难度显而易见,需要大量的基础科研支撑。即使在国外,对于一个全新靶点,企业也需要大量的投入去评估科研机构的发现。比如,Amgen的100多名科学家组成的团队,曾试图重现由知名实验室在顶级期刊上发表的53篇癌症研究重磅文章里的研究结果,结果发现只有6篇可以重复出来。靶点验证(Target validation)成了跨国药企既头疼又绕不过去的难题。国内大多数企业没有能力、资金或技术去做大量的靶点验证, 再加上投资机构的退出压力,最后的结果就只能是做me too或fast follower,这就失去了做新靶点的机会。 

做新药,跟互联网创业不一样,没有那么多模式创新,要想成功只能靠产品创新。对于投资机构来讲,相信每个投资人都想投出“好靶点、全球新”来。但实际上国内大部分投资机构是没有办法做出科学判断的,所以就会陷于不想错失全球新又怕投资失败的双重纠结中,造成对一些项目扎堆儿投资另一些项目又无人问津。而创业公司也是一样,手上就那么点儿钱,靶点的选择是公司的生死选择。创业团队基本上会选择先找“安全靶点”活下来,等有机会再冲冲新靶点。其实所谓安全靶点也不过是热门靶点,是不是真正“安全”,还要看有没有第一家产品被FDA批准上市。

我国过去几年创新药公司看起来像雨后春笋一样不断涌现,一直到今年由于资本变冷,才影响到了新公司的创建。其实,国内的新药研发创业公司总体数量上并不多, Boston一个地区的创新药企业就远超过我们整个国家。如果是靶点创新,我们也许连Boston的零头都不够。在原创药物研发领域,美国依然远远走在了我们的前面。对于投资公司,我们也看到头部投资机构,更乐于投资海外初创企业。

既然我们已经被逼到了必须做“靶点创新”的墙角,在国内目前的环境下,我们应该怎么做呢?无论是在资本、科研环境、技术人员等各方面,单个企业尤其是初创企业很难支撑。只有在有效控制成本的前提下,通过有效的技术组合、企业间的广泛合作,尤其是临床前研发企业和临床开发企业的合作,进行规模化的靶点验证,才能实现全球新药物研发的快速推进。

对于全新靶点,一个新药候选分子即使获得临床批件,最终能够被FDA批准上市的机会也不到10%。临床失败的原因其实更多出在临床前阶段。转化医学是不是做的好,决定了临床上的成功率。通过基因编辑的方式进行了靶点验证, 候选分子在最合适的动物疾病模型上表现优异,这样的分子在临床上才能有更好的药效,更高的成功率。

一般情况下,步骤越多越难实现规模化流程化,生物医学研究尤其不容易规模化自动化。临床前的漫长研发,实际上大部分过程都是作坊式研发,导致数据碎片化和不扎实。企业如果想做一个靶点创新药,我以抗体药物研发为例概述一下其流程:1)通过小鼠基因打靶进行靶点验证;2)制备“抗鼠靶点抗体(surrogate antibody)进行体内药效评价;3)制备靶点人源化小鼠并开发疾病模型;4)制备“抗人靶点抗体”,并利用靶点人源化小鼠疾病模型进行体内药效评价;5)对有效抗体序列进行人源化改造,并再次进行体内药效评价;6)筛选安全有效的抗体进入蛋白生产和CMC阶段,在完成安评之后进行IND申报。如果是通过各种展示技术(phage/yeast display)做出的抗体,还要对抗体进行组织交叉反应、稳定性、糖基化、多聚体、表达水平等研究。每个阶段都需要经验丰富的专家,而由于每家企业的专家并不多,精力有限,所以任何一个分子完成临床前试验都是一个漫长的过程。

要想实现抗体药物研发的规模化,就要在技术和平台建设上下功夫,大幅度减少人力投入,尤其需要大量节约专家型人才的精力。比如,直接在全人抗体RenMab小鼠上开发出既识别人又识别鼠靶点的抗体,不需要再对抗体序列进行人源化改造,也不再需要制备靶点人源化小鼠,就可以直接利用小鼠自发疾病(肿瘤等)进行转化医学研究(药效和安全性评价)。因为抗体是通过免疫小鼠获得的,基本不需要对抗体的组织交叉反应、稳定性、糖基化、多聚体和表达水平进行过多改进或干预,从而大量地减少人力物力时间,使临床前新药研发可能实现规模化流程化。只有经过了考验的抗体,才能进入临床申报。这样开发出来的抗体新药分子,相信在临床上的成功率将大大提高,同时实现真正的全球创新药研发。

综合各种数据库,已知的潜在抗体药物靶点不超过2000个,其中不到400个处于临床阶段,其它靶点分别处于临床前甚至更早期。通过这种规模化流程化的筛选,完成靶点验证、抗体制备和临床前药效评价,就有可能找到全新靶点药物,说不定可以创造下一个投资热点。

我国过去几年的政策变化以及“4+7带量采购”,不仅是对创新药研发企业战略思考的考验,也是对投资机构的考验。成功的全球创新会为投资机构带来丰厚的回报,但高回报也意味着高风险,对投资机构判断项目的能力也提出了更高的要求。

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